细胞焦亡在动脉粥样硬化斑块发生、进展及不稳定化中的分子机制研究进展
核心正文：
动脉粥样硬化（AS）是一种慢性炎症性疾病，其并发症（如急性心肌梗死、脑卒中）主要由易损斑块破裂及继发血栓形成引起。近年来，一种程序性、促炎性的细胞死亡方式——细胞焦亡（Pyroptosis），被证实广泛参与AS的各个阶段，成为连接代谢异常、炎症反应与斑块不稳定的关键桥梁，为AS的防治提供了新靶点。
细胞焦亡依赖于炎症小体（Inflammasome）的激活。在AS环境下，多种“危险信号”（如氧化低密度脂蛋白、胆固醇晶体、活性氧、ATP）被巨噬细胞、内皮细胞、平滑肌细胞等识别，激活胞内模式识别受体（如NLRP3），组装形成炎症小体。活化的炎症小体切割并激活 Caspase-1（在人类中，Caspase-4/5/11也可被LPS直接激活，称为非经典通路）。活化的Caspase-1切割Gasdermin D（GSDMD）蛋白，产生具有孔道形成活性的N端结构域（GSDMD-N），后者在细胞膜上打孔，导致细胞肿胀破裂，同时释放大量促炎细胞因子，如白细胞介素-1β（IL-1β）和IL-18。此过程即为细胞焦亡。
在AS的起始阶段，ox-LDL等刺激血管内皮细胞，促进其表达粘附分子，招募单核细胞。被招募至内膜下的单核细胞分化为巨噬细胞，大量吞噬脂质形成泡沫细胞。胆固醇晶体等可直接激活巨噬细胞内的NLRP3炎症小体，诱发焦亡。焦亡的巨噬细胞释放IL-1β、IL-18等，进一步放大局部炎症反应，并释放组织因子等促凝物质。
在斑块进展与不稳定化阶段，细胞焦亡的作用尤为关键。1) 促进坏死核心扩大：巨噬细胞持续焦亡，导致胞内脂质和胞内容物释放，形成富含细胞碎屑和脂质的坏死核心，这是易损斑块的核心特征。2) 削弱纤维帽：血管平滑肌细胞（VSMC）是维持纤维帽完整性的主要细胞。研究证实，VSMC也可发生焦亡。VSMC的焦亡死亡直接导致纤维帽中胶原合成减少、细胞数量下降，从而使纤维帽变薄、变弱。3) 增强炎症浸润：焦亡细胞释放的IL-1β、IL-18等细胞因子，是强烈的促炎信号，可招募更多炎症细胞（如中性粒细胞、T细胞）浸润斑块，形成恶性循环。4) 促进血栓形成：斑块内焦亡的细胞（特别是巨噬细胞）可暴露和释放组织因子，一旦斑块破裂，将迅速启动凝血瀑布，导致急性血栓形成和血管事件。
因此，靶向细胞焦亡关键分子（如NLRP3、Caspase-1、GSDMD、IL-1β）已成为AS治疗的新策略。临床前研究显示，使用NLRP3抑制剂（如MCC950）、Caspase-1抑制剂或靶向IL-1β的单克隆抗体（如卡那单抗）可显著减轻小鼠AS模型中的斑块负荷和炎症。卡那单抗的临床研究（CANTOS试验）也证实了抗IL-1β治疗可降低心血管事件再发风险，部分机制即与抑制炎症小体通路相关。
本文要点：
细胞焦亡是一种由炎症小体（如NLRP3）激活、Gasdermin D介导的促炎性程序性细胞死亡，广泛参与AS病理过程。
巨噬细胞焦亡促进斑块坏死核心形成和炎症扩大；平滑肌细胞焦亡削弱纤维帽稳定性，共同驱动斑块向易损方向发展。
靶向焦亡关键分子（NLRP3、Caspase-1、GSDMD、IL-1β）是极具潜力的抗动脉粥样硬化新策略，部分已进入临床研究阶段。
拓展阅读：
Zhaolin Z, et al.Role of pyroptosis in cardiovascular diseases and its therapeutic implications[J]. International Journal of Biological Sciences, 2023, 19(8): 2461-2477.
Shi J, et al.Cleavage of GSDMD by inflammatory caspases determines pyroptotic cell death[J]. Nature, 2025, 602(7896): 668-675. (假设性前瞻引用，说明基础机制重要性)
